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28 aprile 2014

Linee Guida ICH per studi di stabilità

Linee Guida ICH per studi di stabilità

Quali sono le linee guida che descrivono quali studi di stabilità effettuare sulle forme farmaceutiche? Come devono essere analizzati i dati? Posso predire la data di scadenza del prodotto per metterlo sul mercato? 

Le linee guida ICH consentono un approccio uniformemente adottato dalla gran parte dei paesi (USA, Europa, Giappone) per determinare quali studi di stabilità effettuare sui farmaci (API o prodotto finito).

Appropriati studi di stabilità sono un requisito fondamentale per la registrazione di nuovi farmaci, sia che essi siano prodotti finiti, che principi attivi.

Scopo di questi studi è quello di garantire che la sicurezza, l'efficacia e la qualità di un nuovo farmaco siano verificati adeguatamente prima dell'immissione sul mercato.

Gli studi di stabilità effettuati per supportare la registrazione di nuovi farmaci devono essere condotti seguendo precise regole, stabilite dalla ICH (The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) attraverso l'emissione di linee guida che, in quanto adottate dalle autorità regolatorie europee, statunitensi e giapponesi, definiscono uno standard globalmente riconosciuto ed adottato per lo sviluppo e la registrazione dei farmaci per l'immissione su tali mercati.

Le linee guida ICH che devono essere applicate per la definizione e l'esecuzione di studi di stabilità sono le seguenti:

ICH Q1A R2 – Stability testing of new drug substances and products

La linea guida ICH Q1A (R2) definisce i criteri da seguire per la stesura dei protocolli da utilizzare per l'esecuzione degli studi di stabilità effettuati allo scopo di registrare un nuovo principio attivo farmaceutico o un nuovo farmaco negli Stati Uniti, Unione Europea e Giappone.

In particolare sono accuratamente definite le condizioni di stoccaggio dei campioni, e vengono identificate tre tipologie di studio (stabilità a lungo termine, stabilità intermedie e stabilità accelerate), da effettuare contestualmente a diverse condizioni.

La linea guida ICH Q1A R2 definisce inoltre il numero di lotti necessari, la necessità di eseguire stress test sui principi attivi, le caratteristiche del confezionamento, e l'identificazione delle tipologie di test da effettuare negli studi.

Linea guida recepita da FDA (Federal Register, volume 68, N° 225, p. 65717-18), UE (CPMP/ICH/2736/99), MHLW (PFSB/ELD Notifica N° 0603001)

ICH Q1B – Stability testing: Photostability testing of new drug substances and products

La linea guida  ICH Q1B  definisce le modalità con cui devono essere eseguite le prove di fotostabilità e di verifica della sensibilità alla luce di un nuovo principio attivo farmaceutico o un nuovo farmaco.

In particolare  la fotostabilità viene indicata come un requisito fondamentale degli stress test da effettuare sui principi attivi e sui nuovi farmaci.

Viene definito il numero di lotti da sottoporre al test, e le procedure da seguire per gli studi sui principi attivi e sui nuovi farmaci (considerando anche la presenza dei confezionamenti primario e secondario).

Le tipologie di sorgenti luminose utilizzabili e la procedura operativa da seguire per l'effettuazione dei test sono descritte nel documento.

Linea guida recepita da FDA (Federal Register, volume 62, N° 95, p. 27115-27122), UE (CPMP/ICH/279/95), MHLW (PAB/PCD Notifica N° 422)

ICH Q1C - Stability testing of new dosage forms

La linea guida ICH Q1C stabilisce la necessità di effettuare uno studio di stabilità come definito nella ICH Q1A (R2) anche nel caso in cui la registrazione sia relativa ad un nuova forma farmaceutica di un farmaco già esistente ed approvato come possono essere ad esempio l'utilizzo di una nuova via di somministrazione, l'implementazione di un sistema di somministrazione con rilascio controllato, o il passaggio da una formulazione in capsule ad una in compresse.

Linea guida recepita da FDA (Federal Register, volume 62, N° 90, p. 25634-5), UE (CPMP/ICH/280/95), MHLW (PAB/PCD Notifica N° 425)

ICH Q1D – Bracketing and matrixing designs for stability testing of new drug substances and products

La linea guida ICH Q1D  descrive i criteri per stabilire la possibile applicazione di una riduzione agli studi di stabilità necessari alla registrazione di nuovi prodotti finiti farmaceutici.

Stabilisce che tale riduzione non è generalmente applicabile agli studi sui nuovi principi attivi farmaceutici.

Fornisce inoltre indicazioni particolareggiate per l'utilizzo di due possibili metodologie per la riduzione e definizione dei piani di stabilita: Bracketing e Matrixing indicando i potenziali rischi da considerare accuratamente prima dell'applicazione di una riduzione agli studi di stabilità.

Linea guida recepita da FDA (Federal Register, volume 68, N° 11, p. 2339-2340), UE (CPMP/ICH/4104/00), MHLW (PFSB/ELD Notifica N° 0731004)

ICH Q1E – Evaluation of stability data

La linea guida ICH Q1E fornisce le indicazioni da seguire per la valutazione statistica dei dati ottenuti negli studi di stabilità al fine di determinare la corretta data di retest, in caso di studi su nuovi principi attivi, e la corretta data di scadenza (shelf live), in caso di studi su nuovi prodotti finiti farmaceutici.

In particolare viene indicato quando è possibile effettuare delle estrapolazioni e le modalità da seguire per effettuarle, soprattutto nel caso in cui i dati delle stabilità a lungo termine non siano ancora disponibili (per garantire tutto il periodo preventivato per la durata del farmaco) al momento della presentazione della domanda di registrazione presso le autorità regolatorie.

La linea guida fornisce inoltre esempi di possibili approcci statistici che possano essere utilizzati per l'elaborazione dei dati di stabilità, ed indica i possibili criteri di accettabilità per gli esiti dei test statistici.

Linea guida recepita da FDA (Federal Register, volume 69, N° 110, p. 32010-11), UE (CPMP/ICH/420/02), MHLW (PFSB/ELD Notifica N° 0603004)

ICH Q1F – Stability data package for registration applications in climatic zones III and IV

La linea guida definiva le condizioni di stoccaggio per l'esecuzione degli studi di stabilità nelle zone climatiche III (caldo, secco) e IV (caldo, umido).

A seguito della richiesta di alcuni stati appartenenti alla zona IV di applicare condizioni più restrittive la linea guida è stata abrogata, e la definizione delle condizioni di stoccaggio demandata ad ogni singolo stato e alla WHO (World Health Organization), che ha pubblicato l'indicazione delle condizioni di stabilità previste da ogni stato membro nella sua linea guida: WHO Technical report series N° 953, 2009, Annex 2 “Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products”.

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3 Responses to “Linee Guida ICH per studi di stabilità”

  1. Rispondi
    Luca Filler

    La composizione del <a href="http://it.wikipedia.org/wiki/Ringer_lattato" title="Ringer lattato">Ringer Lattato è la seguente:
    • 130 mEq di ione sodio corrispondenti a 130 mmol/L
    • 109 mEq di ione cloruro corrispondenti a 109 mmol/L
    • 28 mEq di lattato corrispondenti a 28 mmol/L
    • 4 mEq di ione potassio corrispondenti a 4 mmol/L
    • 3 mEq di ione calcio corrispondenti a 1,5 mmol/L

    Sebbene possa ragionevolmente sembrare improbabile una degradazione a soli 37 °C, è altresì di buon senso non poterla a priori escludere totalmente , specie se i limiti quantitativi di accettabilità per ogni singolo componente e relativo degradato dovessero essere bassi (come ci si aspetta in caso di soluzioni iniettabili).
    A tale scopo è utile eseguire uno studio di stabilità pilota (poco campione e poche analisi) per assicurarsi che efficacia e sicurezza del prodotto finale siano rispettati.
    A puro titolo di chiarezza: 37° C non è una temperatura normalmente richiesta da ICH per gli studi di stabilità.
    I nostri servizi a supporto:
    Sviluppo e convalida di metodi stability-indicating in conformità alle Linee Guida ICH
    Stesura e valutazione protocolli di stabilità per tutti i tipi di prodotti e tutte le zone climatiche
    Stoccaggio e analisi di principi attivi e prodotti finiti in conformità a quanto previsto dalle Linee Guida ICH
    • Aggiornamento dei protocolli per stabilità on-going o a supporto di immissione sul mercato per studi clinici
    Determinazione dei limiti di specifica in process
    • Assistenza nella preparazione del protocollo di studio
    • Preparazione di report intermedi durante lo svolgimento dello studio
    • Identificazione e caratterizzazione di prodotti di degradazione incogniti
    • Esecuzione dei test analitici durante lo svolgimento dello studio

  2. Rispondi
    Simona

    Se ho campioni in stabilità e rinuncio AIC prima della loro shelf life, sono obbligato a proseguire gli studi di stabilità on going?

    • Rispondi
      Luca Filler

      Dipende da cosa ne è stato fatto dei lotti in stabilità, ovvero se ci sono stati studi clinici di qualsiasi ordine, o se sono in qualche modo legati a questioni di Farmacovigilanza.
      Sarebbe necessario avere maggiori informazioni per dare una risposta più esauriente.

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