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18 maggio 2018

Impurezze metalliche nei prodotti farmaceutici: la linea guida ICH Q3D

Impurezze metalliche nei prodotti farmaceutici: la linea guida ICH Q3D

 

 L’analisi e il controllo delle impurezze metalliche nei prodotti farmaceutici storicamente è avvenuto attraverso i limit test dei metalli pesanti descritti nelle farmacopee europea (Ph. Eu. <2.4.8>) e americana (USP <231>). Questi test mirano a quantificare la presenza di metalli attraverso la formazione e la precipitazione di solfuri, tuttavia hanno il limite di essere non accurati e non specifici e sono stati spesso oggetto di preoccupazione da parte dell’industria farmaceutica e delle autorità regolatorie. Questo ha portato all’introduzione di nuovi approcci e linee guida internazionali: linea guida EMA sui limiti di specifica per catalizzatori e residui metallici (2008), USP capitoli <232> limiti su impurezze metalliche e <233> metodologie (2013). La linea guida ICH Q3D, nella sua prima iterazione (step 2 – 2013), è nata per unificare e uniformare i vari approcci. Nel luglio 2016, giunta allo step 5 di implementazione, rappresenta lo standard unico al quale riferirsi per l’analisi e il controllo delle impurezze metalliche ed è stata recepita e implementata dalle farmacopee nazionali. La linea guida adotta l’approccio dell’analisi del rischio (Quality Risk Management) descritto nella ICH Q9 e lo applica alla presenza di metalli nelle formulazioni farmaceutiche: 1) identificazione del rischio e delle possibili fonti di impurezze, 2) analisi e valutazione del rischio (comparazione dei livelli di impurezza con PDE – Permitted Daily Exposure – prestabiliti) e 3) implementazione di eventuali azioni di controllo e riduzione del rischio. I PDE sono fissati dalla linea guida in base all’abbondanza dell’elemento e a studi tossicologici; il valore di PDE è strettamente dipendente dalla via di somministrazione: orale, parenterale, inalatoria o altra. Le impurezze metalliche sono divise in 5 gruppi (classi) in base alla loro tossicità e alla probabilità di trovare livelli significativi nelle formulazioni:
  • Classe 1: Cadmio (Cd), Piombo (Pb), Arsenico (As), Mercurio (Hg) – Elementi ubiquitari, presenti nell’ambiente e nelle materie prime, con pericolosità/tossicità relativamente elevata.
  • Classe 2A: Nichel (Ni), Cobalto (Co), Vanadio (V) – Elementi con alta probabilità di essere trovati nei prodotti perché derivanti dal processo produttivo (es. acciaio).
  • Classe 2B: Argento (Ag), Oro (Au), Iridio (Ir), Osmio (Os), Palladio (Pd), Platino (Pt), Rodio (Rh), Rutenio (Ru), Selenio (Se), Tallio (Tl) – Elementi con bassa probabilità di essere trovati nei prodotti, tipicamente usati come catalizzatori di processi di sintesi (intenzionalmente aggiunti).
  • Classe 3: Bario (Ba), Cromo (Cr), Rame (Cu), Litio (Li), Molibdeno (Mo), Antimonio (Sb), Stagno (Sn) – Elementi con tossicità orale relativamente bassa (alti PDE orali), che possono essere considerati nel Risk Assessment delle vie parenterale e inalatoria.
  • Altri elementi: in questa classe ricadono gli elementi per cui non è stabilito un PDE specifico per la loro bassa tossicità e differenze nelle leggi regionali (es. Al, B, Ca, Fe, K, Mg, Mn, Na, W e Zn).
Sono descritte le seguenti opzioni di controllo: 
  • Opzione 1: livelli di concentrazione comuni per tutti i componenti della formulazione (eccipienti e sostanze attive) in prodotti con dosi giornaliere fino a 10 g/giorno. Questa opzione è usata per semplificare il calcolo e confronto con i PDE e assume che tutte le impurezze metalliche identificate durante il Risk Assessment siano presenti in tutte le componenti della formulazione.
  • Opzione 2a: come l’opzione 1 ma considera la specifica dose giornaliera del prodotto.
  • Opzione 2b: livelli di concentrazione individuali per ogni componente della formulazione in prodotti con specifiche dosi giornaliere. Questa opzione permette di stabilire livelli massimi permessi in base alla presenza nel singolo componente e alla sua specifica dose. Le concentrazioni degli elementi nei singoli componenti vengono poi valutate insieme e confrontate con i PDE massimi permessi nel prodotto finito.
  • Opzione 3: Analisi del prodotto finito. La concentrazione delle impurezze viene analizzata direttamente nel prodotto finito e confrontata con i PDE.

L’approccio della linea guida ICH Q3D è totale in quanto copre tutte le possibili fonti (naturali, materie prime, processi produttivi, imballaggio), in contrasto con la precedente linea guida EMA focalizzata unicamente sui residui metallici come catalizzatori e reagenti, e rappresenta lo stato dell’arte per quanto riguarda il controllo delle impurezze metalliche nelle formulazioni farmaceutiche. Le farmacopee europea e americana si sono allineate con i principi e le procedure delineate, costituendo in un approccio realmente globale e unificato.

 
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