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16 luglio 2018

Sostanze attive biologiche

Sostanze attive biologiche

Qual è uno dei fattori critici nel definire il controllo regolatorio appropriato per la produzione di sostanze attive biologiche e prodotti medicinali biologici per uso umano? Il metodo sfruttato nella produzione.

La produzione di sostanze attive biologiche e medicinali biologici comporta considerazioni specifiche che dipendono dalla natura dei prodotti e dei processi.La loro produzione, infatti, coinvolge processi e materiali biologici (es. colture cellulari o estrazione da organismi viventi), che possono avere una variabilità intrinseca e di conseguenza il range e la natura dei sottoprodotti può essere variabile.Quindi per questa classe di materiali sono particolarmente importanti i principi del quality risk management (QRM) ed essi dovrebbero essere utilizzati per sviluppare la strategia di controllo per tutti gli stadi della produzione al fine di minimizzare la variabilità ridurre la possibilità di contaminazione e cross-contaminazione.La progettazione di processi, attrezzature, strutture, sistemi, condizioni di preparazione e aggiunta di buffer e reagenti, campionamento e training degli operatori sono considerazioni chiave per minimizzare tali eventi di contaminazione. Inoltre le specifiche dei prodotti (come le monografie, l’autorizzazione all’immissione al commercio ecc.) detteranno se ed a quale stadio le sostanze ed i materiali possono avere un livello definito di bioburden o devono essere sterili.Quali sono gli accorgimenti generali da adottare per la produzione di sostanze attive e medicinali biologici?Il personale che opera in aree in cui sono prodotte e testate sostanze attive e medicinali biologici dovrebbe ricevere un training e re-training periodico specifico per i prodotti in questione, incluse le misure di sicurezza specifiche per proteggere prodotto, personale ed ambiente. Inoltre dovrebbe essere preso in considerazione lo stato di salute del personale. Se necessario, il personale dovrebbe essere vaccinato ed essere sottoposto a regolari controlli di salute.Qualsiasi cambiamento nello stato di salute del personale, che potrebbe influenzare negativamente la qualità del prodotto, dovrebbe precludere il lavoro nell’area di produzione.Dove richiesto per minimizzare la possibilità di cross-contaminazione, è necessario adottare misure di restrizione sui movimenti di tutto il personale sulla base di principi QRM.Le infrastrutture di produzione ed immagazzinamento dovrebbero essere progettate al fine di prevenire la contaminazione dei prodotti. La prevenzione della contaminazione infatti è più appropriata rispetto alla rilevazione e rimozione della stessa.Dovrebbero essere usate aree di produzione dedicate per il maneggiamento di cellule vive in grado di persistere nell’ambiente di produzione e per la produzione di organismi patogeni. La produzione in strutture multi-prodotto può essere accettabile, se viene adottata una strategia di controllo per prevenire la cross-contaminazione.Nella produzione di un certo numero di medicinali biologici è utilizzata un’ampia gamma di specie animali. È possibile distinguerne due tipi: gruppi vivi, mandrie, greggi (es. scimmie per il vaccino anti-polio, immunosieri derivanti da cavalli, pecore e capre contro il veleno di serpenti e il tetano ecc.) tessuti animali e cellule derivate post-mortem oltre alla compliance con i regolamenti ‘Transmissible spongiform encephalopathies’, devono essere monitorati anche altri agenti avventizi di interesse (malattie zoonotiche, malattie da fonti animali). Dovrebbe essere fatta particolare attenzione alla prevenzione e al monitoraggio di infezioni negli animali donatori.Per prodotti derivati da animali transgenici dovrebbe essere mantenuta la tracciabilità dall’animale di origine.In riferimento alla documentazione le materie prime possono aver bisogno di documentazione aggiuntiva su fonte, origine, catena di distribuzione, metodo di produzione e controlli applicati per assicurare un livello idoneo di controllo, compresa la qualità microbiologica.Se sono utilizzate cellule o tessuti umani come donatori, è richiesta la tracciabilità completa a partire dalla materia prima fino al ricevimento dei prodotti al punto di utilizzo (mantenendo comunque la privacy degli individui e la confidenzialità delle informazioni inerenti lo stato di salute).Nell’ambito della produzione data la variabilità intrinseca a molte sostanze attive e medicinali biologici, sarebbe necessario valutare passaggi per aumentare la robustezza del processo riducendo, quindi, la variabilità ed aumentando la riproducibilità. Inoltre, poiché le condizioni di coltura i mezzi ed i reagenti hanno lo scopo di promuovere la crescita cellulare, bisogna fare particolare attenzione nella strategia di controllo ad assicurare che ci siano passaggi robusti che prevengono o minimizzano lo sviluppo di bioburden e metaboliti e endotossine associate.La fonte, l’origine e l’idoneità delle materie prime biologiche dovrebbero essere chiaramente definite.Il rischio di contaminazione durante i passaggi della catena di fornitura deve essere valutato, con enfasi particolare per TSE. Devono essere presi in considerazione anche materiali che entrano in contatto diretto con le attrezzature di produzione o il prodotto.Al fine di prevenire la deriva indesiderata di proprietà che può derivare da sottocolture ripetute o generazioni multiple, la produzione di sostanze biogiche da colture microbiche, cellulari o propagazione in embrioni e animali dovrebbe essere basata su un sistema di master e working virus seed lots e/o cell banks.Il numero di generazioni (passaggi) fra seed lot o cell bank la sostanza biologica attiva ed il prodotto finito dovrebbe essere coerente con le specifiche.Seed lots e cell banks dovrebbero essere conservati e usati in modo da minimizzare il rischio di contaminazione o alterazione.La gestione dei change dovrebbe, su base periodica, prendere in considerazione gli effetti, inclusi quelli cumulativi dei change su qualità, sicurezza ed efficacia del prodotto finito.I parametri operazionali critici devono essere identificati, validati, documentati e mantenuti entro i requisiti.Per quanto riguarda il controllo qualità i controlli in-process hanno un’importanza maggiore nell’assicurare la coerenza della qualità della sostanza attiva e del medicinale biologici rispetto ai prodotti convenzionali.  
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