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20 agosto 2018

Anticorpi monoclonali per uso veterinario: la linea guida

Anticorpi monoclonali per uso veterinario: la linea guida

A dicembre 2017 sul sito dell'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) è stata pubblicata la prima linea guida sull’uso degli anticorpi monoclonali (MAb) in ambito veterinario, sotto forma di documento "Questions & Answers" (EMA/CVMP/ADVENT/307606/2017).Si tratta del lavoro di un gruppo interno all'EMA, il Comitato per i Medicinali per Uso Veterinario (CVMP), con l'obiettivo di colmare la lacuna regolatoria esistente delineando le basi per una prima linea guida europea sull'argomento.Il comitato per i medicinali per uso veterinario (CVMP) dell'EMA ha approvato il primo orientamento a livello dell'Unione europea (UE) per le terapie con anticorpi monoclonali per uso veterinario. La guida è stata preparata dal gruppo di esperti ad hoc del CVMP sulle terapie veterinarie (ADVENT) sotto forma di un documento di domande e risposte (Q & A).Il gruppo ADVENT é stato creato con la funzione di produrre linee guida e indicazioni generali sui requisiti (regolatori e non) per l'autorizzazione di nuovi medicinali veterinari. A questo scopo sono utili sia le conoscenze e competenze sugli aspetti scientifici dei medicinali, sia la conoscenza approfondita della loro regolamentazione. Il gruppo prepara anche indicazioni su altri tipi di nuove terapie, ad esempio a giungo 2017 ha pubblicato una guida sulle terapie con cellule staminali in ambito veterinario.Gli MAb sono proteine immunitarie che riconoscono e si legano a una specifica proteina bersaglio. Per uso umano le terapie sono disponibili già da molti anni dove rappresentano un'importante strumento per la lotta contro il cancro e le malattie immunitarie (ad es. artrite reumatoide); tuttavia in ambito veterinario stentano a decollare, forse a causa della mancanza di una precisa normativa in merito. Il primo medicinale a base di MAb per animali, il Cytopoint (lokivetmab), è stato approvato ad aprile 2017, per il trattamento dei cani affetti da dermatite atopica.La linea guida EMA proviene da un'attenta revisione degli studi scientifici e affronta molti degli aspetti veterinari di Mab: dagli studi di stabilità, al controllo qualità per la presenza di potenziali contaminazioni, gli effetti avversi diretti e indiretti e gli studi sulla riproduzione.                                                                           Per quanto riguarda le procedure di test e i criteri di accettazione si fa riferimento alle seguenti fonti e linee guida armonizzate EMA:
  • VICH GL40 (EMEA/CVMP/VICH/811/04) "Procedure di test e criteri di accettazione per nuovi prodotti biotecnologici/biologici in campo veterinario"
  • VICH GL17 (EMA/CVMP/VICH/501/99) "Test di stabilità per prodotti biotecnologici/biologici in campo veterinario"
  • EMA/CHMP/BWP/532517/2008 "Sviluppo, produzione, caratterizzazione e specifiche per anticorpi monoclonali e relativi prodotti" (medicinali per uso umano)
  • monografia 2031 della Farmacopea Europea sugli anticorpi monoclonali
  • direttiva 2010/63/UE del 22 settembre 2010 sulla protezione degli animali utilizzati a fini scientifici
  • VICH GL 43 (CVMP/VICH/393388/2006) "Target animal safety: pharmaceuticals"
  • VICH GL 44 (EMA/CVMP/VICH/359665/2005) "Target animal safety for veterinary live and inactivated vaccines"
  • ICH S6 (R1) (CHMP/ICH/731268/1998) "Valutazione della sicurezza preclinica dei farmaci biotecnologici"
Aspetti regolatori                                                                                                                              Il dossier deve fornire indicazioni sulla caratteristiche chimico-fisiche, l’attività biologica, le proprietà immunologiche, la purezza e le impurezze del medicinale. Seguendo quanto indicato nella linea guida VICH GL 40, appendice 6.1, sono poi affrontati degli esempi specifici in cui vengono caratterizzate anche le strutture terziarie e quaternarie delle proteine con gli specifici test collegati.                                                                                              Aspetti di controllo qualità e assicurazione qualità                                                              Per gli aspetti di qualità si fa riferimento principalmente alle due linee guida EMA, VICH GL 40 e EMA/CHMP/BWP/532517/2008 (uso umano), oltre che alla monografia 2031 Ph.Eu.; per quanto riguarda gli studi di stabilità il riferimento è invece la VICH GL 17.Le specifiche dei nuovi prodotti sono basate sui parametri di qualità identificati negli studi di caratterizzazione del MAb. La raccomandazione generale è quella di adattare le richieste delle linee guida in ambito umano alle caratteristiche e livelli di rischio tipici dei farmaci veterinari. Per stabilire gli standard di qualità più appropriati possono essere usati i dati degli studi clinici pilota sulle specie target, anche avvalendosi di strumenti di risk assessment.Gli aspetti di convalida di processo e specifiche del prodotto ricalcano i principi GMP classici dei farmaci per uso umano (validazione del processo e dei metodi su un numero di lotti sufficiente a conferire significatività ai dati).La linea guida rimanda ai metodi descritti dall’appendice 6.2 della VICH GL 40, tuttavia fa capire quanto sia difficile interpretare i profili delle impurezze per i MAb, in assenza di limiti specifici accettabili. Come tutti gli anticorpi, anche quelli per uso veterinario sono prodotti biologici che presentano elevati profili di eterogeneità. Ai produttori viene chiesto di dimostrare la consistenza strutturale tra i vari lotti di produzione.Tecniche analitiche differenti possono essere usate, anche in combinazione tra loro, per determinare il profilo delle impurezze nel medicinale: cromatografia e spettroscopia, determinazione del peso molecolare, coefficienti di estinzione e profili elettroforetici, pattern delle isoforme. Per ogni impurezza vanno definiti limiti specifici, ma non è richiesto di valutarne l’attività biologica se giustificato dai dati di sicurezza ed efficacia.La linea guida sottolinea come sia ad uso veterinario e come d’altro canto questo dato sia un importante indicatore di allerta per possibili deviazioni del processo di produzione.                                                                                                       Caratterizzazione biologica                                                                                                           Per la caratterizzazione dell'attività biologica sono preferibili gli studi in vitro piuttosto che in vivo, secondo quanto previsto dalla direttiva 2010/63/EC.Le proprietà immunologiche possono essere testate in termini di specificità per l’antigene target. Molte proprietà, inoltre, possono essere valutate direttamente negli studi di sicurezza ed efficacia nelle specie target. L’identificazione biochimica dell’epitopo può aiutare a definire il meccanismo d’azione del prodotto.                                                                                                                     Sicurezza ed effetti avversi                                                                                                       Vengono approfonditi gli aspetti di sicurezza dei medicinali MAb e i fattori che possono influenzare il pattern degli effetti avversi. Gli studi sulla sicurezza per la riproduzione vanno necessariamente condotti per i prodotti assorbiti in modo sistemico dall’organismo animale, o quando i dati suggeriscano possibili rischi legati ai materiali di partenza, in accordo a VICH GL 43 e VICH GL 44.La linea guida non è applicabile per i prodotti indirizzati in modo specifico alla funzione riproduttiva dell’animale, per i quali sono richiesti studi più approfonditi adeguandosi ai principi della sicurezza pre-clinica dei farmaci biotecnologici umani (ICH S6 R1).
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