Cleaning Validation: requisiti regolatori e aspetti di convalida

L’obiettivo della Cleaning Validation è quello di provare che le procedure di pulizia riescono ad eliminare in modo consistente ed efficace (fino ad un livello accettabile) le tracce microbiche, di prodotto e di detergente in modo da prevenire fenomeni di contaminazione e cross-contaminazione. Anche il tipo di detergente usato in pulizia è importante e la composizione deve essere nota in modo da testare la presenza di eventuali residui.

Le normative GMP presentano specifici requisiti riguardo la pulizia degli ambienti e delle apparecchiature nei locali di produzione. I requisiti di carattere generale sono riassunti in breve nel seguito.

Parte 1, Capitolo 3 – Premises and equipment:

• I locali, la strumentazione e gli impianti devono essere realizzati in modo da essere facilmente pulibili e minimizzare l’accumulo di polvere e sporco e il rischio di contaminazione tra lotti successivi e prodotti (cross-contamination). Nel caso di generazione di polveri in quantità rilevante devono essere prese precauzioni particolari (es.: lavorazione prodotti in polvere, fasi di mixing e compressione, pesatura, campionamento).
• La strumentazione deve essere sempre pulita e asciutta e conservata in tali condizioni. Anche l’operazione di asciugatura deve essere effettuata secondo una procedura scritta.
• Nell’etichettatura di locali e impianti deve essere previsto anche lo stato della pulizia con la data di scadenza ben visibile.

Parte 2 – API e materie prime:

• Devono essere presenti procedure scritte per la pulizia di macchine e utensili, i quali devono essere conservati in modo da prevenire la contaminazione e quando necessario sanitizzati o sterilizzati. Deve essere giustificata la scelta degli agenti e prodotti usati per la pulizia e definiti i criteri di accettazione dei residui all’interno delle procedure.

Tuttavia, i requisiti più importanti sono sicuramente quelli descritti nell’Annex 15, relativo a qualifica e convalida, nel quale è presente un intero capitolo che tratta la convalida di pulizia:

• Le procedure di pulizia devono essere convalidate per tutti i locali e gli strumenti (linee di produzione) e per tutti i prodotti che vi passano. In caso di serie di apparecchiature\prodotti\locali simili è possibile fare un raggruppamento (grouping o bracketing) e scegliere una sola unità rappresentativa su cui effettuare la convalida, che sarà poi valida per il resto. La scelta specifica deve ricadere sull’unità più critica e deve essere ben giustificata su basi scientifiche tramite risk assessment.
• La convalida deve essere basata su un risk assessment che stabilisca: gli strumenti e i locali critici, il numero di ripetizioni della procedura (normalmente il minimo è 3), i parametri critici con relativi limiti da testare e criteri di accettazione.
• Nella convalida devono essere valutato tutto il range di variabilità dei parametri che influiscono sulla performance del processo. I limiti testati devono essere basati su una valutazione tossicologica e sulla dose terapeutica per determinare il PDE (permitted daily exposure).
• L’approccio usato in convalida è molto spesso quello dello scenario peggiore (worst case scenario). Questo comprende anche la scelta del detergente.
• Il protocollo di convalida deve contenere: i limiti da testare e i criteri di accettazione, la strategia (es.: swab and rinsing), le procedure, gli strumenti, i metodi analitici, i materiali e i punti di campionamento, i solventi impiegati, gli holding times, la lunghezza massima della campagna; inoltre devono essere previsti test specifici per il rischio microbiologico e da endotossine.
• Il report deve essere approvato dal management alla conclusione dell’attività di convalida e deve confermare che il livello residuo rientra nei limiti di accettazione.
• La verifica visiva fa parte dei criteri di accettazione ma non può essere l’unico criterio utilizzato in cleaning validation.
• Se la produzione comincia prima che la convalida di pulizia sia conclusa le verifiche devono essere effettuate in parallelo (ongoing verification).
• Per la convalida di pulizia manuale è opportuno porre particolare attenzione su efficacia e frequenza della procedura.
• La convalida deve prendere in considerazione il livello di automazione del processo. In caso di processo automatizzato bisogna convalidare il range normale di operazioni (specified normal operation range).

Andrea Pedna | Senior Consultant

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24 Gennaio 2023