Nel giugno 2018 le autorità dell’UE sono venute a conoscenza della presenza di una nitrosammina, la N-nitrosodimetilammina (NDMA), nel principio attivo (API) Valsartan di un produttore. Successivamente è stata rilevata un’altra nitrosammina, la N-nitrosodietilammina (NDEA) anche in altri sartani di altri produttori di API. NDMA e NDEA sono classificati come probabili agenti cancerogeni per l’uomo. La loro presenza nei farmaci quindi, è quindi fonte di potenziale pericolo per il paziente utilizzatore. Prima di questa data NDMA e NDEA non erano tra le impurezze identificate nei sartani e quindi non erano controllate nelle analisi di routine.

I sartani (Antagonisti del recettore per l’angiotensina II) sono una classe di API che agiscono bloccando il recettore AT₁ dell’angiotensina II; questo meccanismo provoca direttamente vasodilatazione, riduzione della secrezione di vasopressina, riduzione della sintesi e secrezione di aldosterone e, ultimamente riduzione della pressione sanguigna. Vengono impiegati principalmente in caso di ipertensione, nefropatia diabetica e insufficienza cardiaca.

I sartani includono nella loro struttura un gruppo tetrazolico (anello formato da 4 atomi di azoto e un atomo di carbonio). In alcuni casi, uno o due gruppi imidazolici (3 atomi di carbonio e 2 di azoto).

Revisione dell’articolo 31 dei sartani in aprile 2019.

(https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/angiotensin-ii-receptor-antagonists-sartans-containing-tetrazole-group)

L’articolo, ha evidenziato che un certo grado di impurezze di nitrosammine si può formare durante la produzione di queste sostanze attive come reazione collaterale a causa della presenza dell’anello tetrazolico. Vi è una tabella con le dosi massime di NDMA e NDEA contenute nei prodotti, che devono essere rigorosamente rispettate. L’articolo si conclude con la necessità da parte dei produttori di riesaminare e apportare le modifiche necessarie ai loro processi per ridurre al minimo questo tipo di impurità.

Inoltre si afferma che esiste la possibilità, anche se più remota, che le nitrosammine si formino durante la lavorazione degli API di altri medicinali, non sartani. Ormai è accertato che queste sostanze possono formarsi durante la produzione in determinate condizioni, con l’utilizzo di certi solventi, reagenti e materie prime. In particolare si tratta di nitrito di sodio (NaNO₂) e altri nitriti in presenza di ammine secondarie o terziarie. Le prime possono essere presenti nei reagenti e nei solventi come impurità o prodotti di degradazione; ad esempio i solventi ammidici (come N,N-dimetilformammide [DMF], N-metilpirrolidone [NMP] o N,N-dimetilacetamide [DMA]) possono degradarsi in ammine secondarie, che a loro volta generano nitrosammine.

Le ammine terziarie sono comunemente usate come reagenti basici ed è stata osservata in alcuni casi la formazione di nitrosamina in loro presenza; ad esempio per la trietilammina (TEA), la diisopropiletilamina (DIPEA) ed altre basi meno comuni come la N-metilmorfolina (NMM) e la tributilammina (TBA). Le ammine terziarie sono anche gruppi funzionali comuni in molti API e loro precursori.

Ammine secondarie e terziarie possono essere presenti come impurezze o prodotti di degradazione dei sali di ammonio quarternari. Tra questi il tetrabutilammonio bromuro (TBAB) e persino nelle ammine primarie come la monoetilammina (MEA). La lista di possibili precursori di nitrosammine non è esaustiva ed è in continuo aggiornamento.

Altri fattori:

Le impurezze di nitrosammine possono anche derivare da apparecchiature già contaminate e poi estratte durante il passaggio del prodotto attraverso questi macchinari. Le nitrosammine in alcuni casi, non vengono eliminate durante i successivi step di lavorazione, finendo integralmente nel prodotto finito.

Nel corso del 2019 NDMA è stata trovata nel pioglitazone cloridrato da parte di un produttore di API. Poiché i livelli di nitrosamina in questo caso erano entro i limiti provvisori stabiliti nella revisione dei sartani, non è stato ritenuto necessario alcun intervento sul mercato. Per precauzione alle aziende produttrici di pioglitazone è stato richiesto di testare i propri prodotti e di verificare i processi al fine di escludere la presenza di NDMA.

Diversamente le conseguenze sul mercato ci sono state nel caso della scoperta di impurità di NDMA in lotti di ranitidina, con l’avvio di una revisione a livello di UE, che abbiamo già trattato in un precedente articolo (https://www.m-squared.it/ndma-e-ranitidina-che-succede/).

La questione nitrosammine non finisce qui. L’investigazione da parte delle autorità europee ed extra-europee continua, estendendola anche ad altri processi di lavorazione e includendo anche altre sostanze, quali N-nitrosoetilisopropilaminne (EIPNA), N-nitrosodiisopropilammine (DIPNA) e acido N-nitroso-N-metilammino butirrico (NMBA).

 

Andrea Pedna | Senior Consultant

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