Il Rilascio Parametrico, uno sguardo al futuro

Nel vasto campo della produzione sterile e della sterility assurance, il rilascio parametrico si pone come una valida alternativa al “final release” per i farmaci che subiscono la sterilizzazione come ultimo step. Il rilascio parametrico era stato già introdotto nel 2008 con la linea guida FDA “Submission of Documentation in Applications for Parametric Release of Human and Veterinary Drug Products Terminally Sterilized by Moist Heat Processes” con cui sono state settate le sue prime caratteristiche per la sterilizzazione a caldo.

Di fatto, come requisito regolatorio, il rilascio di un lotto che ha subito un processo di sterilizzazione finale richiede un test di sterilità sui campioni del lotto da immettere sul mercato. In molte casistiche tuttavia le informazioni che si possono ricavare dal test di sterilità possono essere limitate e non complete: ciò avviene frequentemente poiché si ha un numero non sempre adeguato di campioni da sfidare o perché la crescita microbica sugli standard da impiegare è bassa o addirittura inesistente. Proprio questi motivi hanno introdotto il rilascio parametrico come alternativa: invece che rilasciare a seguito delle analisi ottenute sul prodotto finito, il batch release avviene sulla base dei parametri critici (CPP – critical process parameters) di sterilizzazione studiati già in fase di convalida.

I parametri critici studiati riflettono l’efficacia ed il successo della convalida di produzione e impattano direttamente gli attributi finali qualitativi (CQA – critical quality attributes) che assicurano la compliance ai limiti prestabiliti.

Tale switch in sostanza conduce ad una maggiore affidabilità: di fatti, i dati derivanti dagli in-process controls (come ad esempio bioburden e dati derivanti da monitoraggi ambientali) e dal monitoraggio dei parametri precedenti alla sterilizzazione possono fornire dati molto più accurati e robusti per garantire la sterility assurance del prodotto finale. Data la continua evoluzione del panorama tecnologico e regolatorio, recentemente è stato aggiornato l’Annex 17 delle GMP, la linea guida europea principale per RTRT (Real Time Release Testing) e rilascio parametrico (che è appunto una modalità di RTRT).

I motivi essenziali per cui è stato modificato l’Annex erano già descritti nel primo draft condiviso dalla commissione, la versione finale non ha apportato differenze significative dalla bozza iniziale, di fatti l’annex è stato modificato per i seguenti motivi:

• La precedente versione dell’Annex 17 poneva l’accento esclusivamente sull’applicazione del rilascio parametrico per i prodotti sterilizzati alla fine;
• Progressi nell’applicazione nella tecnologia di processo analitica (PAT), Quality by Design (QbD) e Quality Risk Management (QRM)
• La combinazione dei controlli di processo con monitoraggi periodici e la verifica degli attributi prestabiliti dei materiali
• Modifiche e correzioni avvenute in altre parti dell’EU GMP (ad esempio Annex 1 e 15), ICH Q8, Q9, Q10, Q11, Q12, QWP Guideline on RTRT, e cambi in tema di produzione e di tecnologie analitiche

Come è possibile notare, assieme allo sviluppo tecnologico, il concetto di QbD ancora una volta funge da elemento chiave per poter comprendere in maniera più approfondita il rilascio parametrico. È proprio l’applicazione sempre più utilizzata del quality by design a rendere ancora più solido e robusto l’utilizzo del rilascio parametrico: la qualità già insita nella struttura del processo è per sé garante di un approccio olistico e di conseguenza di dati più rappresentativi dell’intero processo.

Nonostante il QbD possa essere utilizzato durante la progettazione di diversi processi, il rilascio parametrico può essere applicato solo ai prodotti sterilizzati nel loro contenitore finale usando calore umido, calore secco o radiazioni ionizzanti in accordo ai requisiti della farmacopea europea.

Per utilizzare questo approccio, il manufacturer dovrebbe una storia di compliance GMP ben documentata e affidabile, nonché un solido programma e management di sterility assurance in grado di dimostrare controllo e conoscenza consistenti del processo. L’applicazione del risk management (RM) come tool deve essere cruciale per il rilascio parametrico e dovrebbe focalizzarsi sulla mitigazione dei fattori che aumenterebbero il rischio di fallire il mantenimento della sterilità in ogni unità del singolo lotto. Nel caso un nuovo prodotto o processo venga considerato per applicare il rilascio parametrico, una valutazione del rischio dovrebbe essere eseguita durante lo sviluppo del processo stesso, includendo una valutazione dei dati di produzione da prodotti già esistenti.

Nel caso invece un prodotto o processo già conosciuto venga considerato, il risk assessment dovrebbe includere una valutazione di qualsiasi dato storico già generato.

Lo switch al rilascio parametrico, sia esso applicato a prodotti/processi nuovi o già conosciuti, fa parte proprio di una nuova mentalità che recentemente sta cercando di radicarsi nella struttura pharma, già incoraggiata da FDA nel suo “Pharmaceutical cGMPs for the 21^st century – A risk based approach”. Tale iniziativa prevede di scuotere le fondamenta dell’industria farmaceutica al fine di ottimizzare i processi produttivi al massimo proprio a causa dei già difficili e tortuosi requisiti regolatori imposti e le tempistiche eterne per lo sviluppo di un farmaco. Solo attraverso uno sviluppo tecnologico adeguato e l’utilizzo di determinati tools e metodologie (come QbD e rilascio parametrico) si potrà non solo abbattere i tempi e quindi i costi, ma anche ottenere farmaci sempre più sicuri e di qualità.

Alessandro Consorti | Senior Consulting