Nitrosamine: ultimi aggiornamenti EMA del Q&A del 20 Dicembre 2019

Nitrosamine: ultimi aggiornamenti EMA. L’anno appena passato è stato segnato da un’intensa ricerca da parte dei maggiori enti regolatori riguardo la contaminazione da nitrosamine in API (active substance) e prodotti farmaceutici (drug product) più in generale.

Sia EMA che FDA hanno stabilito i principali limiti da imporre per avere un controllo adeguato di tali impurezze. Oltre ai limiti, hanno fornito diversa documentazione per guidare i MAH ad avere un processo strutturato e fluido durante la fase di valutazione della contaminazione.

EMA il 9 Ottobre 2019 aveva pubblicato online Domande e risposte su “Informazioni sulle nitrosamine per i titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio” fornendo in 12 domande e risposte i requisiti più importanti a cui MAH e produttori di API devono far fronte per essere in compliance. Recentemente, il 20 Dicembre 2019 il documento Q&A (Questions and Answers) è stato aggiornato e modificato nei punti all’interno delle domande 11 e 12, aggiungendo ulteriori domande e risposte dalla 13 alla 16. Vediamo quali sono gli aggiornamenti relativi a questi punti appena elencati.

Domanda 11 “In che modo gli enti regolatori assicureranno un dialogo continuo con l’industria?”

L’EMA nella prima pubblicazione del 9 Ottobre aveva proposto la creazione di un workshop ad hoc al fine di invitare gli esponenti principali delle industrie e discutere in maniera approfondita l’argomento. Nell’aggiornamento del 20 Dicembre 2019 EMA fa sapere di avere istituito un gruppo di esperti in Europa, inclusi EDQM ed EC, al fine di identificare punti di apprendimento dall’”evento” e determinare come prevenire la sua ricorrenza ed essere ad ogni modo preparati in futuro a situazioni simili.

Domanda 12 “Quali sono le root causes correntemente identificate per la contaminazione da nitrosamine”.

La risposta si articola in 8 punti specifici. L’ultimo aggiornamento EMA ha aggiunto un dettaglio all’ultimo punto di risposta il quale menzionava la possibilità di ricercare contaminazione da nitrosamine nell’uso di determinati materiali di confezionamento in quanto un MAH aveva osservato tale contaminazione nel prodotto finito in blister.

Nell’ultimo aggiornamento EMA dettaglia che i processi specifici che possono portare alla formazione di nitrosamine nei materiali di confezionamento possono includere la termosaldatura applicata durante la fase di blistering. Infatti, la vaporizzazione e la condensazione che si creano durante questa fase possono veicolare sul prodotto finito la contaminazione.

EMA aggiunge altre quattro domande e risposte nell’ultimo update, di seguito tratteremo in maniera sintetica i relativi contenuti.

Domanda 13. “Quali sono gli approcci da utilizzare per le MA applications in corso e per quelle nuove?”

EMA afferma che l’approccio da adottare dipende dallo step esatto in cui si trova l’application. Nel caso di una submission appena effettuata, dovrà essere necessariamente presente un risk assessment come da step 1 indicato nella guida. Inoltre, nel caso sia stata accertata la presenza della contaminazione o sia molto probabile una potenziale contaminazione, l’applicant dovrà compilare una valutazione rischi-benefici. Dati e piani di analisi dovranno essere allegati al fine di rendere più robusta la valutazione. Nel caso di una application già avviata se non è stato già incluso il risk assessment sarà comunque richiesto durante la fase di revisione e dovrà pertanto essere sottomesso. Inoltre, qualsiasi circostanza che possa avere un impatto sulla contaminazione da nitrosamine dovrà essere comunicata tempestivamente ad EMA al fine di valutare la possibilità o meno di garantire una Marketing authorization.

Domanda 14. “I prodotti biologici contenenti eccipienti possono sono potenzialmente a rischio di essere contaminati da nitrosamine?”

Attualmente i prodotti biologici non sono contemplati, tuttavia se l’industria individua la contaminazione da nitrosamine su qualche prodotto biologico, è necessario notificare tempestivamente l’autorità competente.

Infatti, lo scenario è in continua evoluzione e la revisione dei propri prodotti potrebbe un domani estendersi anche ad eccipienti e prodotti biologici. Nonostante attualmente l’EMA non richiederà mai formalmente agli applicants la valutazione anche per i prodotti biologici, potrebbe essere una strategia ottimale includerli nei risk assessment eseguiti per ciascun prodotto.  Soprattutto in caso di prodotti basati su anticorpi coniugati dove il prodotto è fatto tramite sintesi chimica.

Domanda 15. “Cosa è necessario fare se dopo aver completato lo step 1 e 2 viene identificata una nuova informazione su una nuova root cause potenziale?”

Il rischio di contaminazione da nitrosamine deve essere valutato e monitorato durante tutto il lifecycle del prodotto. Pertanto, i riskassessment andranno periodicamente revisionati in occorrenza di cambiamenti impattanti come cambi di materie prime o di alcuni punti del processo di produzione.

Ad ogni modo EMA continuerà ad aggiornare ed informare le industrie sulle nuove possibili fonti di contaminazione da nitrosamine in modo tale da poter aiutare gli applicants e i manufacturers nell’eventuale valutazione.

Domanda 16. “Quali limiti si applicheranno alla contaminazione da nitrosamine nei prodotti medicinali da utilizzare a lungo termine?”

La determinazione di limiti da applicare a lungo termine è ancora in via di sviluppo anche se per 6 differenti nitrosamine sono già stati dati ad interim dei limiti da rispettare. I limiti stabiliti sono ad ogni modo calcolati sulla base di cure a lungo termine. Pertanto, c’è una maggiore flessibilità per settare i limiti per i prodotti la cui terapia abbia un tempo limitato o comunque sia di tipo intermittente.

La contaminazione da nitrosamine rimarrà un argomento fluido ed in evoluzione nei prossimi anni. Sicuramente le aziende troveranno nuove sfide da affrontare ma soprattutto molti spunti di miglioramento per poter rimanere in compliance con le normative.

A. Consorti | Senior Consultant

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