Nitrosammine un anno dopo. Lezioni apprese da un “insolito” docente

Nitrosammine un anno dopo. Lezioni apprese da un “insolito” docente

Nel bel mezzo del 2019 la questione nitrosammine era scoppiata come una bomba nel panorama farmaceutico, scoperchiando un vero e proprio vaso di Pandora.

Quest’anno di cose ne sono successe (o forse solo una, ma abbastanza ingombrante): siamo stati molto presi a reinventare le nostre vite private e lavorative in chiave digitale. Abbiamo imparato molto, dimenticato qualcosa (la vita prima della Covid?), visto molti film e letto abbastanza libri. Abbiamo seguito con trepidazione i vari “live” del Presidente del Consiglio quasi quanto una finale di Coppa del Mondo; una cosa, forse, la abbiamo un po’ trascurata e per un bel po’ non ne abbiamo più parlato. Le nitrosammine.

Le prime indagini, I ritiri dal mercato, la ricerca delle eventuali impurezze da nitrosammine, la corsa matta e disperata alla valutazione del rischio, hanno incalzato i mesi precedenti al termine ultimo imposto da EMA. Ed ora?

È un bel po’ che tutto tace, sembrerebbe la quiete dopo la tempesta, eppure non è proprio così. Anche se lentamente, le cose stanno cambiando, o per lo meno, iniziano a cambiare. Nonostante siano stati prorogati i termini per la fase I del risk assessment al 1° ottobre 2020 (dando non poco respiro), EMA aveva pubblicato a giugno un report molto interessante sulle lezioni apprese dal caso nitrosammine, e qualche giorno fa ha reso disponibile un nuovo documento, l’implementation plan relativo a tali lezioni.

Proprio tra queste righe si trovano le azioni scaturite da lezioni che EMA ha appreso dalla situazione Nitrosammine, e che possono essere implementate come potenziamento ah hoc e generico. Il piano è redatto alla maniera di un “CAPA plan”, e definisce quindi responsabilità e timeline di implementazione. Fra i vari interventi riportati nel piano spicca la richiesta di revisione delle linee guida ICH Q9, Q7 e ICH M7 per renderle più aderenti alla problematica Nitrosammine.

EMA rimarca in molti punti la necessità di migliorare e rendere più efficace la comunicazione delle informazioni tra proprietari di CEP (Certificate of Suitability of to European Pharmacopeia), ASMF (Active Substance Master File) e i MAH (Marketing Authorization Holder). Soprattutto per quanto riguarda la possibile formazione di impurezze e le peculiarità dei processi produttivi.  Il tutto al fine di ottenere una consapevolezza più panoramica della qualità del principio attivo da inserire nella formulazione.

Tra gli attori chiamati in gioco per implementare una maggiore fluidità nello scambio di informazioni c’è proprio la Comunità Europea (EC).

EMA non esclude infatti la possibilità di cambiare la attuale legislazione con l’intento di rendere più accessibili alcune informazioni che in generale non devono essere divulgate dai produttori di principi attivi. Il rafforzamento dei quality agreements tra MAH, produttori di API e intermediari API è ritenuta da EMA una strategia efficace da implementare a breve termine (entro tre anni).

Di fatti EMA incoraggia non solo a migliorare la qualità delle ispezioni eseguite nei siti produttivi API, lasciando ampio respiro ai MAH. Allo stesso modo incentiva anche la stipulazione di quality agreements sempre più dettagliati, tecnici e completi. Non dovranno essere dei semplici contratti di fornitura, ma dei veri e propri capitolati tecnici con i requisiti di qualità trattati con la dovuta attenzione. La specifica tracciabilità della supply chain API-medicinale finito dovrà essere assicurata maggiormente. Ciò sarà effettuato verosimilmente entro 1 anno grazie alla redazione di nuove linee guida e documenti Q&A scritti appositamente.

EMA non vuole lasciare nulla al caso Nitrosammine.

A tal proposito tra i punti inseriti nel report viene evidenziata la volontà di rafforzare la sorveglianza dei prodotti post-commercializzazione. Una volta implementate le azioni correttive inerenti ai prodotti a rischio nitrosamine, la vigilanza post-commercializzazione sarà strutturata a livello europeo e coordinata da EDQM, NCAs e OMCL. Una azione a lungo termine guidata da EMA e Comunità Europea prevederà invece il potenziamento della comunicazione impiegando più mezzi di comunicazione possibile. Tra questi anche i social media, al fine di migliorare i contenuti, la intellegibilità, la chiarezza e la diffusione della comunicazione stessa.

Tale potenziamento sarà reso effettivo coordinando diversi team e autorità tra di loro, saranno pianificate delle strategie di comunicazione, (revamping di pagine web, database). Questo per far fronte non solo ad una lunga e duratura comunicazione ma anche ad una eventuale interruzione del flusso di informazioni. Il campionamento dei principi attivi viene trattato in fondo al report. Dopo il caso nitrosammine, infatti, è necessario rafforzare le basi legali alla base del campionamento API.

La strategia individuata consiste nello sviluppo di una linea guida armonizzata ad hoc per il campionamento e da utilizzare durante le ispezioni GMP presso i siti produttivi di principi attivi.

Su questa scia, tra le azioni suggerite nell’implementation plan vi è anche il futuro sviluppo di linee guida specifiche per gli ispettori GMP. Queste sono atte a verificare in maniera efficace le misure intraprese dai produttori per ridurre il rischio di contaminazione da impurezze non attese.

Le azioni descritte sono solo alcune delle 40 dettagliate all’interno del report. Se tale piano verrà davvero attuato da parte degli stakeholders nei tempi previsti, comporterà un profondo mutamento nel palinsesto regolatorio. Soprattutto per quanto riguarda i rapporti fra MAH e produttori di API cambierà la percezione che finora si è avuta sulla gestione delle impurezze. Un’altra lezione imprevista che ha insegnato molto sia alle autorità che alle aziende.

Alessandro Consorti | Senior Consultant

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